在化療壓力下，腫瘤干細胞（CSCs）展現出復雜的命運抉擇，主要包括休眠激活、DNA損傷修復增強、代謝重編程以及增殖與衰老的動態平衡。以下是對其命運的詳細解析：

休眠態的激活與維持

休眠策略：CSCs通過進入休眠狀態（G0期）逃避化療藥物的殺傷。這些細胞在化療期間停止分裂與增殖，從而避免被基于細胞增殖特性的化療藥物識別并殺死。

激活機制：化療藥物對組織的炎性損傷會引來大量中性粒細胞聚集，釋放中性粒細胞胞外誘捕網（NETs）。NETs攜帶的特定酶類與促炎分子可激活休眠CSCs表面受體，打破其“沉默”狀態，使其進入活躍增殖周期，形成轉移灶。

DNA損傷修復能力的增強

修復機制：CSCs具有更強的DNA損傷修復能力，尤其是非同源末端連接（NHEJ）修復途徑。例如，膠質瘤干細胞（GSCs）通過凋亡拮抗轉錄因子（AATF）穩定NHEJ復合體的核心蛋白XRCC4，顯著增強其NHEJ修復能力，從而抵抗放化療誘導的細胞死亡。

修復過程：當DNA雙鏈斷裂（DSBs）發生時，ATM激酶迅速磷酸化AATF的Ser189位點，促使AATF-XRCC4復合物解離，進而驅動XRCC4快速募集至DNA損傷位點，高效啟動NHEJ修復。

代謝重編程的適應

代謝模式轉變：CSCs在化療壓力下會改變其代謝模式，以適應缺氧的腫瘤微環境并滿足快速增殖對能量和物質的需求。例如，它們可能從有氧糖酵解轉向磷酸戊糖途徑（PPP）和絲氨酸代謝途徑，為細胞復制提供生物大分子。

代謝競爭：CSCs通過競爭性攝取葡萄糖、谷氨酰胺等營養物質，限制免疫細胞（如T細胞）的功能，導致免疫逃逸。同時，它們產生的代謝物（如乳酸）也會對微環境中的免疫細胞產生深遠影響，進一步抑制免疫反應。

增殖與衰老的動態平衡

增殖命運：部分CSCs在化療壓力下會選擇增殖，以補充被化療藥物殺死的腫瘤細胞。這一過程可能受到周期依賴激酶抑制劑p21（CDKN1A）的調節。早期高表達的p21可以促進細胞最終的增殖。

衰老命運：另一些CSCs則可能選擇進入衰老狀態，以逃避化療藥物的殺傷。這些細胞形態和代謝活動發生重要改變，更趨向于“選擇”進入衰老的狀態。然而，從長遠來看，衰老的癌癥細胞對健康也有一定的副作用。

動態平衡：在化療過程中，CSCs的增殖與衰老命運抉擇取決于p21動力學的不同模式。藥物誘導的p21延遲或p21的急性表達將導致細胞衰老，而處于中間的p21應答則導致細胞增殖。